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科研进展

钯催化2-异腈苯甲酰胺的不对称偶联—环化反应构建轴手性的2-芳基-和2,3-二芳基喹唑啉酮

发表日期:2021-02-14供稿:朱强来源:放大 缩小

  联芳基旋阻异构(atropisomerism)是众多旋阻异构现象中最普遍的一种。一般认为当旋阻能垒ΔG30 Kcal/mol且两个芳基具有非对称结构时,它就具有稳定的轴手性。ΔG越大,轴手性越稳定;而20 < ΔG < 30 Kcal/mol这类具有不稳定轴手性的分子在合成中应当避免,特别是在药物分子的设计与合成中;ΔG < 20 Kcal/mol可以认为没有旋阻异构。具有稳定轴手性的联芳基结构广泛存在于手性配体,手性催化剂,天然产物,药物和生物活性分子中,因此,对映体选择性合成具有稳定轴手性的联芳基化合物是近年来不对称合成领域的热点,涌现出大量的优秀的合成方法。这些方法从合成策略上大致可以分为三类,分别是:1)两个芳基物种之间的不对称偶联,即构建手性轴;2)通过不对称环化或者从环状化合物的去中心手性芳构化,构建联芳环结构中的一个芳环;和3)对前手性的联芳环结构的修饰,包括不对称去对称化,C-H键官能化,不对称开环等。而第4种策略,即通过同时构建二芳基轴和芳环,在轴手性联芳基化合物的不对称合成中鲜有报道,目前仅有两例,而且都是两个五员杂环相联的结构。

  异腈是一类特殊的具有形式上的二价碳的结构,它参与的多组分反应,如Ugi反应广为人知。此外,异腈在对过渡金属物种特别是钯物种的迁移插入反应中有着广泛的应用,表现出与CO类似的化学性质,但在产物结构上更具复杂性和多样性。但是,异腈基团和过渡金属之间的强配位能力严重影响了手性配体和钯的配位,导致了钯催化的异腈插入即亚胺化反应很难实现不对称转化。澳门vns网站朱强研究员课题组长期以来致力于官能化异腈参与的新反应研究,他们利用官能化异腈的策略,成功地在钯催化的不对称的环亚胺化反应方面取得突破。他们先后实现了官能化异腈的不对称去对称化C-H活化的策略实现了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的构建,首次将钯催化的不对称异腈插入反应的ee值提高到90%以上。近日,他们又把这一策略成功应用到轴手性化合物的合成上。

  在该反应中,N-烷基-2-异腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在钯催化的条件下能够以高收率和高对映选择性的合成轴手性2-芳基喹唑啉酮。这一反应的创新点主要体现在以下四个方面:1)拓展了合成轴手性联芳基化合物的第4条策略,即在构建二芳基轴的同时环化芳构化,实现了两个不同的六员环的轴手性联芳基化合物的合成;2)首次实现了轴手性的2-芳基喹唑啉酮的合成,以往的合成都是集中在3N-芳基手性轴的构建。DFT计算表明所合成的化合物旋阻能垒ΔG>32 Kcal/mol,热稳定实验表明,其中一个化合物的甲苯溶液加热到110 oC12个小时以后没有观测到消旋;3)当用N-2,4-二甲氧基苯基)-2-异腈基苯甲酰胺作为官能化异腈底物时,能够以中等的非对映选择性和优秀的对映选择性获得同时包含两个手性轴的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。为相邻两根手性轴的同时构建提供了新的思路;4)合成的轴手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功转化成结构独特的NP配体,在初步的钯催化的不对称烯丙基烷基化(AAA)中表现出良好的不对称诱导效果。

  总之,这一研究不仅为合成轴手性联芳基化合物以及多个手性轴的同时构建提供了新的思路,也为研究具有轴手性的2-芳基喹唑啉酮这类新化合物的生物活性以及其衍生物在有机合成中的应用奠定了基础,同时这也是官能化异腈在钯催化的不对称环亚胺化中应用的成功范例。 

  相关工作于2月10日发表在J. Am. Chem. Soc. 上,论文第一作者为澳门vns网站2016级博士研究生滕帆,朱强研究员、罗爽副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、生物岛实验室前沿研究项目、广东省自然科学基金、广西“八桂学者”计划项目的支持。同时,该研究也得到中科院超级计算中心广州分中心的支持。

  

   

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